Amyloïdose: ‘Ziekte van het lichaam als geheel’

In het kort 

• De geschiedenis van de ATTR-expertise in Nederland 
• Ontwikkeling van medicijnen gaat razendsnel 
• Onderzoek naar behandeling voordat de ziekte toeslaat 
• ATTR is een ziekte van het hele lichaam 
   

Hans Nienhuis is internist-allergoloog/immunoloog. Voor de SAN-ontmoetingsdag in Nijkerk schetste hij de geschiedenis van de Nederlandse expertise op het gebied van TTR-amyloïdose: “Het basisprincipe bij de behandeling van amyloïdose is het Groninger gootsteenmodel. Stelt u zich een gootsteen voor met een lopende kraan en een vrijwel afgesloten afvoer. In dit model staat de kraan voor de continue aanvoer van het amyloïd-eiwit. De gootsteen staat symbool voor de plek waar het eiwit in het lichaam ophoopt. Hoe meer eiwit, hoe meer schade en klachten. Het lichaam kan wel íets afbreken en opruimen, maar dat gaat heel langzaam. Daarvoor staat het trage afvoer model.” 

Afbeelding

Doel van de behandeling is de aanvoer van het amyloïd afremmen of zelfs stoppen, zodat het lichaam de kans krijgt om de al aanwezige eiwitten geleidelijk af te voeren en op te ruimen. Helaas is op het moment van diagnose vaak al veel schadelijk eiwit in het lichaam aanwezig. De 'gootsteen' is flink gevuld en dat gaat niet zomaar weg als je de 'kraan' dicht draait. We kunnen de toevoer wel afremmen/stoppen, en de aangetaste organen behandelen, zodat de patiënt zo goed mogelijk kan leven met het amyloïd dat in zijn of haar lichaam is opgehoopt.”

Foutje in het gen

“Erfelijke TTR-amyloïdose ontstaat door een foutje in het gen voor het transthyretine-eiwit. Door dat foutje wordt het eiwit in de lever op een verkeerde manier gemaakt, het wordt instabiel en valt makkelijk uit elkaar in losse stukjes. Die vormen zich tot lange ketens en hopen zich op in het lichaam. Bijvoorbeeld in het zenuwstelsel, wat klachten veroorzaakt als tintelingen, pijn, en krachtverlies. Of in het hart, het maag-darmkanaal of in het zenuwstelsel dat de spijsvertering aanstuurt. Gevolgen zijn onder meer dat je snel vol bent, last hebt van oprispingen, misselijkheid, diarree of verstopping. Ook in de nieren kan het amyloïd opslaan, al zien we dat niet vaak bij patiënten in Nederland. Het transthyretine-eiwit wordt niet alleen in de lever gemaakt, maar ook in het oogvocht. Daar ontstaan dan eiwitklontjes, waardoor je vlekjes in je zicht krijgt. Soms slaat het neer in de hersenen of in het hersenvocht, waardoor neurologische ziekteverschijnselen ontstaan, zoals uitval.”

Levertransplantatie

“In de jaren negentig werd levertransplantatie geïntroduceerd met het idee dat je met een gezonde lever de ziekte kunt remmen of stoppen. Dat werkte bij een deel van de patiënten, vooral in een vroege fase van de ziekte. In een later stadium bleek deze ingreep minder effectief. Het is een heel grote, zware operatie, met complicaties. Gelukkig zijn er nu medicijnen waardoor levertransplantaties niet meer nodig zijn.” 
“De eerst beschikbare behandelingen verminderen de TTR-productie. Ze verstoren het productieproces van het eiwit. Met medicijnen als patusiran en vutrisiran vermindert die productie met wel 80 procent. Doel is de aanvoer stoppen of sterk verminderen. Uit onderzoeken met deze medicijnen blijkt dat bij de controlegroepen, dus de mensen die een placebo kregen en niet het medicijn, de neurologische schade verergerde, terwijl het met vutrisiran lijkt af te nemen. De kwaliteit van leven nam in de placebogroep af, in de groep die het medicijn kreeg werd die beter. Deze medicijnen zijn veilig, bleek uit de onderzoeken.” 
Patisiran wordt via een infuus toegediend, de behandeling met vutrisiran is minder intensief: één keer per drie maanden een injectie.

Hartbetrokkenheid

“Ook in het onderzoek naar de werking van het middel eplontersen stonden de mensen die het middel kregen er beter voor dan de patiënten die het placebo kregen. Hun toestand verslechterde, bij toediening van het medicijn bleef de toestand stabiel en ging de kwaliteit van leven vooruit. Eplontersen is nog niet goedgekeurd voor ATTR, de verwachting is wel dat het vergoed gaat worden. 
Vutrisiran is ook bij getest bij ATTR-patiënten waarbij ook het hart aangedaan is. Onder de groep die het middel kreeg, waren minder sterfgevallen, minder ziekenhuisopnames, en een hogere kwaliteit van leven. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met die in de placebogroep, dus het middel is goed, doeltreffend en veilig.” 

Eenmalige behandeling

Hans Nienhuis vertelde ook over een kleinschalig experiment met het middel crispr-cas 9. Je hoeft daarmee maar eenmalig te worden behandeld. Het dna in de cellen verandert erdoor, waardoor je de rest van je leven minder last hebt van de ziekte. De uitslagen zagen er goed uit, maar één patiënt kreeg ernstige klachten, waardoor de studie tijdelijk moest worden stopgezet. Het is goed gekomen en de studie is sinds maart hervat. 

“Stabiliserende medicijnen plakken als plakband aan het eiwit, zodat het niet uit elkaar kan vallen. Tafamides is speciaal ontworpen voor erfelijke ATTR. Vooral de neuropathie remt erdoor af, de neurologische schade is veel minder. Mensen uit het onderzoek die eerst een placebo kregen, werden na 18 maanden alsnog met tafamides behandeld, en ook bij hen remde de ziekte af, maar wel minder dan bij de langer behandelde groep.” 

Pijnstiller

“Diflunisal werd in de jaren zeventig gebruikt als pijnstiller, maar blijkt ook te hechten aan TTR. Het is een effectieve remmer van het ziekteproces, maar het was tot voor kort niet geregistreerd.” Inmiddels heeft een klein farmaceutisch bedrijf het alleenrecht en is de prijs flink is verhoogd. “Het is nu zo duur dat de zorgverzekering het niet meer vergoedt.” Nienhuis noemt nog enkele medicijnen waarnaar momenteel onderzoek wordt gedaan. 
“Ten slotte zijn er nog experimentele behandelingen met afweerstoffen die aan amyloïd binden, en het hopelijk kunnen opruimen. Eén van deze middelen lijkt geschikt om amyloïd op te ruimen. Maar er is meer onderzoek nodig naar de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn. In 2028 verwachten we de uitslag van de vervolgstudie.”

Behandelen voor je ziek wordt

Al de genoemde behandelingen zijn gericht op ziek zijn. Idealiter wil je iemand behandelen voor de ziekte zich manifesteert, benadrukte Nienhuis. Dat wordt onderzocht in de Act early studie. 500 dragers van het erfelijke TTR-gen worden onderzocht In de tien jaar voordat de ziekte wordt verwacht. Dit is gebaseerd op de gemiddelde leeftijd dat familieleden de ziekte kregen. Ze worden 5 tot 7 jaar in de gaten gehouden door middel van fysiek onderzoek. “Met een nieuw middel verwachten we dat ze de ziekte niet of later krijgen.”

Levenskwaliteit

“De mensen die bij ons komen zijn vaak al erg ziek en hebben veel klachten: pijn, problemen met de blaas, de darmen, de ademhaling. Onze aandacht is eerst gericht op levenskwaliteit, zodat mensen zo goed mogelijk kunnen leven. Pijnstillers tegen de neuropathie. Middelen tegen lage bloeddruk, misselijkheid of niet goed passeren van het voedsel.” Het helpt enorm als mensen hun conditie zo goed mogelijk houden door kracht, uithoudingsvermogen en balans te trainen.  

Hiervoor ontwikkelden fysiotherapeuten een leidraad amyloïdose 

“Een ziekte als amyloïdose heeft enorm veel invloed op je leven, dus ook op je psyche. Dit is geen ziekte van een orgaan, maar van het hele lichaam. Het is een systeemziekte. Dat vraagt om multidisciplinaire benadering door een team van specialisten, en coaching door psycholoog, maatschappelijk werker, diëtist, fysiotherapeut.” Nienhuis ziet een veld in ontwikkeling en is positief. “Elk jaar kan ik weer een nieuw middel vermelden, en allerlei studies noemen. Er is meer onderzoek nodig, onder andere naar preventie, en hoe je de medicijnen zo efficiënt mogelijk inzet, maar ook naar oog- en hersenbetrokkenheid. Ondersteuning is nodig om zo goed mogelijk te leven met deze ziekte. Hoe eerder de diagnose, hoe liever, want hoe minder schade.” 

De lezing van Hans Nienhuis is hier te kijken. Ook de vragensessie samen met Michele Michels tijdens de ontmoetingsdag in Nijkerk is terug te zien.