AL-amyloïdose nog eens uitgelegd: internist-hematoloog Monique Minnema (Universitair medisch centrum Utrecht) heeft er veel ervaring mee en kennis over. Op de ontmoetingsdag van Amyloïdose Nederland praatte ze AL-patiënten en familieleden bij over de ziekte en over de laatste onderzoeken naar behandeling. Ook beantwoordt ze vragen.
Mensen komen bij de huisarts met klachten over nieren, hart of zenuwstelsel, vertelt Monique Minnema in haar inleiding voor de ontmoetingsdag op 8 juni in Nijkerk. Maar deze ziekte begint in het beenmerg en is vaak al jaren aan de gang voordat iemand klachten krijgt. In het beenmerg zitten heel veel cellen, het is de fabriek van onze bloedcellen, waaronder plasmacellen, die we nodig hebben voor onze afweer tegen ziektes. Soms gaan die plasmacellen woekeren, drukken ze andere weg, en blijft er nog maar één soort over. Dat zijn de vrije ketenplasmacellen. Die hebben eerst een voorstadium, gaan zich vermenigvuldigen en vouwen en komen vervolgens via de bloedbaan in de organen terecht, waar ze vastplakken aan cellen van die organen. De organen: hart, nieren, lever, maag-darmkanaal, zenuwstelsel, worden daar hard en stug van, waardoor ze slechter functioneren. Welke organen aangetast raken verschilt per patiënt.
Voor de diagnose wordt een beenmergpunctie gedaan, om de woekerende plasmacellen op te sporen. Als die eenmaal ontdekt zijn, en via behandeling worden bestreden, is met bloedtesten goed te volgen of de patiënt reageert op de behandeling.
Voorheen werd met een biopt uit het betreffende orgaan aangetoond dat er amyloïd (gestapeld eiwit) in zat. Tegenwoordig gebeurt dat met een biopt uit het buikvet. Zo'n ingreep is minder belastend dan een prik in het orgaan zelf.
Als eenmaal is vastgesteld welk lichte keteneiwit aan het woekeren is, kappa of lambda, dan blijft dat zo.
Klachten
Wat zijn de klachten als eiwit zich heeft gestapeld in een orgaan?
- In het hart: de hartspier is dikker, waardoor het hart slechter pompt of er zijn geleidingsstoornissen. De klacht is grote vermoeidheid.
- Nieren: er lekt gezond eiwit weg, of het slechte eiwit tast de werking van de nier aan.
- Zenuwstelsel: handen en voeten aangedaan, slikproblemen
- Darmen: diarree, verstopping
- Vocht in de benen.
- Longen: benauwdheid.
- Zachte weefsels: tong, lymfklieren, spieren, bloedvaten (huidbloedingen).
Registratie
De kankerregistratie in Nederland is redelijk uniek in de wereld. In 2017 is die ook voor AL-amyloïdose opgestart. Dat jaar werden 100 patiënten geregistreerd. In de jaren erna gemiddeld 180 nieuwe patiënten per jaar. De stijging wordt vooral veroorzaakt door meer aandacht, en betere technieken. Het gaat dus om een heel zeldzame aandoening. De gemiddelde leeftijd van mensen bij diagnose is 69 jaar. Net als bij de verwante, maar vaker voorkomende aandoening multipel myeloom, die overigens ook voorkomt in combinatie met AL-amyloïdose.
De behandeling nu: kwaadaardige plasmacellen worden behandeld met chemotherapie. Die maakt de cellen dood, en zorgt dat de amyloïd-vorming stopt. Het lichaam ruimt zelf ook cellen op. Bij de helft van de patiënten treedt na verloop van tijd verbetering op aan de organen. Behalve aan het zenuwstelsel, die schade blijft.
De behandeling is hetzelfde als bij multipel myeloom. Chemotherapie is altijd zwaar. Je wordt er moe van, je verliest smaak, krijgt maag-darmklachten, infecties, de neuropathie aan de ledematen verergert erdoor, diarree, misselijk.
Tegenwoordig bestaat de behandeling uit een combinatie van bortezemib, cyclofosfamide, en dexamethason. De meeste mensen reageren daar goed op, hoewel er ook bijwerkingen zijn: gordelroos, lage bloeddruk, moeheid, neuropathie.
Immuuntherapie
Aan een studie naar de werkzaamheid van immuuntherapiemiddel daratumumab op AL-amyloïdose deden 360 mensen mee: De helft kreeg een standaard behandeling, de andere helft standaard plus daratumumab, gedurende twee jaar. Daratumumab is geen nieuw medicijn, het bindt zich alleen aan de beoogde plasmacellen, en activeert daarmee het eigen afweersysteem. De kankercellen worden aangevallen en doodgemaakt. Het medicijn had zich al bewezen bij multipel myeloom, en bleek ook effectief bij AL. Bij meer dan de helft van de mensen die daratumumab kregen verbeterden de organen. Dat is het dubbele van de de mensen die het niet kregen. Er waren opvallend weinig bijwerkingen.
Probleem is dat daratumumab nog steeds niet wordt vergoed voor mensen met AL. Wel voor multipel myeloom. De artsen (en patiënten) wachten al drie jaar op goedkeuring. Toch zien artsen kans om het medicijn aan 40% van de patiënten voor te schrijven, vermoedelijk wegens een gecombineerde diagnose met multipel myeloom.
Overleving
Overleving: van de mensen die in 2017, het eerste jaar van de registratie, werden gediagnosticeerd was na vijf jaar nog de helft in leven. Vooral in de eerste zes maanden na de diagnose overlijden mensen, vermoedelijk omdat ze veel te laat een diagnose kregen, of wegens de bijwerkingen van de behandeling. 14% Van de gediagnosticeerden start niet met een behandeling, omdat ze te kwetsbaar zijn, of uit eigen keuze. Vooral de betrokkenheid van het hart verhoogt het risico op snel overlijden.
Vervolgbehandeling
Als de eerste behandeling niet meer werkt, wordt een tweedelijns-behandeling ingezet. En zo nodig een derde of vierde. De behandeling remt de vorming van nieuw amyloïd af, maar ruimt oud amyloïd niet op. Bij de studies naar medicijnen tegen AL zijn de ogen vooral gericht op een medicijn dat amyloïd opruimt. De resultaten van die studie worden volgend jaar verwacht.
Een ander veelbelovend onderzoek, naar teclistamab, lijkt een echte doorbraak voor multipel myeloom, en werd onderzocht bij 17 patiënten met AL en vermoedelijk ook multipel myeloom. Van de 17 overleed één patiënt, bij één iemand werkte het niet, en bij 15 mensen namen de klachten met 90 tot 100 % af. Er waren wel bijverschijnselen: bijvoorbeeld infecties. Maar er hoeft geen dexamethason bij.
Op het gebied van schade aan het zenuwstelsel zijn geen nieuwe ontwikkelingen, het blijft bij pijnbestrijding.
Toekomst
Conclusie: De toekomst in de behandeling van AL is immuuntherapie plus ondersteunende therapie. Goed nieuws: alle academische ziekenhuizen hebben nu een MDO (multidisciplinair overleg), waarin diverse disciplines met elkaar over cases praten zodat de verschillende klachten met elkaar in verband worden gebracht. De twee expertisecentra (Groningen en Utrecht) adviseren collega's in andere ziekenhuizen en doen bij twijfel aanvullend onderzoek. Diagnose en behandeling is teamwerk. In bijna alle grote ziekenhuizen is voldoende expertise en weten ze de weg naar de expertisecentra te vinden. In kleine ziekenhuis is dat minder.
Er komen bij ons dagelijks vragen binnen over patiënten. Onze capaciteit is beperkt, maar gaat het om een complexe situatie, dan wil ik de patiënt wel zien voor de behandeling start.
Vragen
Tijdens de ontmoetingsdag beantwoordde Monique Minnema vragen van deelnemers.
Is de late diagnose typisch voor Nederland? Nee, het probleem speelt in de hele wereld. De behandeling van de ziekte is zwaar, en als de ziekte vroeger wordt gediagnosticeerd is er minder schade. En toch lukt het in veel landen niet. Alle landen worstelen ermee. Wij hebben in Nederland een vrij goed gezondheidssysteem, we doen het hier niet slecht.
Waarom wordt bij de één dit orgaan aangetast, en bij de ander een ander orgaan? Het verschilt per patiënt en we weten niet waarom dat is. We weten wel dat als je niet behandelt, uiteindelijk elk orgaan wel wordt aangedaan, en je overlijdt aan hart- of leverfalen.
Zijn de bloedmetingen overal gelijk? De meting van vrije lichte ketens in het bloed is heel complex en lastig te interpreteren. Dezelfde patiënt kan bij bloedonderzoek in het ene ziekenhuis andere waarden te horen krijgen dan in het andere ziekenhuis. We hebben allemaal gezonde lichte ketens in het bloed, ons systeem maakt ze aan voor de afweer. Maar bij AL gaat één lichte keten woekeren, het is de kappa of de lamda. Meestal is dat goed zichtbaar, evenals de daling van de waarde bij behandeling. Soms twijfel je, en is er toch een beenmergpunctie nodig.
Is een stamceloperatie altijd nodig? Nederland is een stamcellievend land. Er is veel ervaring mee opgedaan, en de aanpak levert een mooie bijdrage aan langdurige daling van de eiwitten. Er zijn mensen die na 15 jaar nog steeds geen terugkeer van de ziekte hebben. Maar het is een zware behandeling die niet voor iedereen geschikt is. De nieuwe middelen hebben vaak een een net zo goed resultaat. Probleem is dat de registratie van AL-patiënten pas 7 jaar loopt, langer terug kijken naar de effecten van andere therapieën kan dus nog niet.
Is de ziekte te genezen? Er zijn wel degelijk patiënten bij wie de ziekte nooit meer terugkomt. We waren er vroeg bij, en er is weinig schade. Maar vooraf is nooit te voorspellen hoe het verloopt.
Gaat de schade nog over? De kans dat een orgaan zichzelf herstelt is groter bij sterkere onderdrukking en het verschilt per orgaan. Bij het hart zal het niet volledig lukken, maar sommige mensen hebben 80 % van de hartfunctie terug gekregen.
Neuropathie knapt bijna niet op. Multipel myeloom is veel agressiever dan AL, daar moet je continu doorbehandelen om de eiwitproductie te onderdrukken.
Bij AL wordt een andere strategie toegepast. De delingssnelheid is relatief laag, daardoor kunnen mensen jaren lang in remissie (het (tijdelijk) wegblijven of verminderen van ziekteverschijnselen) blijven. Als de cellen niet resistent (ongevoelig) zijn geworden kun je de therapie herhalen, is dat wel het geval moet je een ander middel proberen. Liever tijdelijke therapie en dan herhalen. Als het binnen een jaar terugkomt langer blijven behandelen. Wat is tijdelijk: chemo zes maanden. Stamcel: zes maanden plus herstel. Immuuntherapie: twee jaar (minder bijwerkingen). Chemo per infuus kan niet twee jaar, dat is te zwaar. Met pillen kan het wel.
Waar is dexamethason goed voor? Het onderdrukt heel veel en heeft een antiplasmacel werking. Het doodt cellen. Het kan wel botontkalking veroorzaken.
De vragensessie van Monique Minnema is hier terug te kijken.