Cardioloog: “In zes jaar van bijna niets naar vele mogelijkheden”

door Gerrit Boersma en Ronny Vink

Christian Knackstedt is cardioloog - met als specialisatie onder meer amyloïdose – in het Universitair Medisch Centrum in Maastricht. Hij behandelt amyloïdosepatiënten met hartproblemen uit heel Limburg en soms nog iets verder.

Afbeelding

Knackstedt denkt dat cardiologen de meest belangrijke beroepsgroep vormen die met amyloïdose te maken heeft, zeker als het om ATTR gaat. “Wat we zien is cardiale betrokkenheid bij amyloïdose, maar ook gewone hart- en vaatziekten zoals kransslagader- en hartklepafwijkingen bij deze patiënten.”
Christian werkt, na zijn opleiding in zijn vaderland Duitsland, waar hij in 1999 is afgestudeerd, sinds vijftien jaar in het Maastrichtse ziekenhuis.

Geen flauw idee

Hoe ben jij zelf bij de ziekte amyloïdose terecht gekomen?
“Eigenlijk bij toeval. Ik hoor bij het clubje hartfalenspecialisten in dit ziekenhuis. Ons team ziet alle mensen met mankementen aan het hart en de vaten, waaronder een subgroep met een verdikte hartspier. Dat kunnen cellen zijn, het kunnen ook amyloïdstapelingen zijn. Zulke afwijkingen zagen we wel eens. Wij hadden geen flauw idee dat er zoiets als ATTR bestond, die kennis was er niet in dit ziekenhuis. Mensen met de AL-vorm kwamen bij de hematoloog of de internist, die zagen wij niet. Bij hartproblemen werden AL-patiënten wel doorgestuurd naar een cardioloog, maar die wist ook weinig van hun ziekte.”

Amyloïdose is een zeldzame ziekte, waar maar weinig mensen aan lijden. Vermoedelijk heb je nog wel een paar honderd andere zeldzame ziektes in je portefeuille, naast de hartaandoeningen.
“Op de afdeling cardiologie van het MUMC werken veel hartartsen, en iedereen heeft wel een stokpaardje. Amyloïdose is één van de mijne. Zo werkt het. Zo verdelen we als cardiologen de patiënten onder elkaar.”

Grote doorbraak

Wanneer ben jij met amyloïdose in aanraking gekomen?
“Sinds een jaar of zes. Ik ben me erin gaan verdiepen naar aanleiding van de grote internationale studie naar hartaandoeningen bij TTR-amyloïdose die tussen 2014 en 2018 is gedaan. Het was een proef met het middel tafamidis. Die studie was voor iedereen een eyeopener. Opeens was dat middel er, waardoor wij werden gestimuleerd om eens te kijken bij welk ziektebeeld dat past.”

Nog geen patiënten waarbij je dacht, hm, dit zou er een kunnen zijn?
“Achteraf viel het kwartje dan bij zo'n patiënt.”

Hoeveel amyloïdosepatiënten heb je nu?
“Het is inmiddels is een flinke groep. Ik heb meerdere keren per maand een spreekuur voor dit ziektebeeld. Bij elkaar zo'n 200 patiënten. Ze komen grotendeels uit Limburg.
De ATTRACT- studie naar tafamadis zette ons echt in beweging. Die liet zien dat je iets kunt betekenen voor deze groep mensen met ATTR. 80 tot 90% van hen heeft hartproblemen, en van die groep met hartproblemen is 95% wild type, dus niet-aangeboren ATTR. Door die studie is het beeld volledig veranderd. Vroeger – en dan heb ik het over nog maar zes jaar geleden - had je AL, en soms een patiënt met erfelijke ATTR. De groep ATTR wild type is ondertussen enorm gegroeid. Die was er natuurlijk al, maar we hebben nu de instrumenten om ze te herkennen, te diagnosticeren en te behandelen. We hebben in Limburg het stokje voor wat betreft amyloïdose min of meer overgenomen van de internisten. Eigenlijk zijn wij in ons ziekenhuis nu de kartrekker voor dit ziektebeeld. Wij, dat zijn de geneticus, hematoloog, patholoog, neuroloog, cardioloog. Die groep heb je nodig voor het herkennen en de behandeling. We doen ook studies. Zo'n team moet je gestaag opbouwen, specialisten stromen uit, er komen weer nieuwe bij. Het is zeer dynamisch. Ik heb in mijn loopbaan zelden iets meegemaakt waarbij je binnen zes jaar van bijna niets naar zowat een explosie van middelen en mogelijkheden gaat. Het is super spannend.”

En dan kan wel eens blijken dat de ziekte minder zeldzaam is dan we tot nu toe dachten.
“Ja, dat denken wij. Maar het is nog steeds moeilijk om er cijfers of percentages bij te noemen.”

Wild type betreft vooral oudere mensen, en die overlijden zonder dat de ziekte ooit wordt ontdekt.
“In Finland is een mooi onderzoek gedaan. Van alle mensen die in een ziekenhuis waren overleden hebben ze het hart onderzocht, en bij 1 op de 4 bleek amyloïd in het hart te zitten. Is dat dan een aandoening, of zit dat daar toevallig, is de patiënt daaraan dood gegaan, of aan iets anders? Die discussie moeten we wel voeren. En zeker gaat niet iedereen die amyloïd in het hart heeft daaraan dood. Bij hoeveel Nederlanders verwacht je het, maar zie je het niet? Als de bevolking gemiddeld ouder wordt, zal de patiëntengroep groeien.”

Wat gebeurt er in het hart?

Wat gebeurt er precies in het hart bij amyloïdose?
“Amyloïdose is een overkoepelende term. Het is een groep ziektes rond veranderende eiwitten die ongeveer dezelfde kenmerken hebben. Een voorgangereiwit, dat in het lichaam aanwezig is, kan ontstaan door een chronische ontsteking, tuberculose, nierfalen, reuma. Bij AL is er een proces gaande in het beenmerg, waarbij amyloïd aangemaakt wordt. Bij ATTR wordt het voorlopereiwit gemaakt in de lever. Het heeft een transportfunctie voor vitamine A en is dus noodzakelijk voor het lichaam. Deze eiwitten hebben een bepaalde structuur nodig om te kunnen functioneren. Ze passen bij elkaar, als een sleutel op een slot, waardoor er een proces op gang komt. Bij amyloïdose verandert deze structuur, en verliest het eiwit zijn functie, bijvoorbeeld transport. Vervolgens vormt zich een plak eiwit, soms diffuus door het lichaam, soms op één plek, waar het de orgaanfunctie belemmert. Bij de één zit het op één plek, zoals de nieren, bij een ander door het hele lichaam heen. Bepaalde organen kunnen aangedaan zijn door een subvorm. De ziekte kan chronisch zijn, of erfelijk. Soms gebeurt het ineens, het kan ook al veel langer onder de radar zitten, en opeens klachten geven. De eiwitplakken beginnen de orgaanfunctie te belemmeren en met die klachten gaat de patiënt naar de arts. Er is ook een hypothese van een exponentiële groeicurve, waarbij het al bestaande amyloïd nog meer amyloïd aantrekt.”

Kwetsbare plekken

Als het ene orgaan begint te haperen, blijkt het met een of meer andere organen ook al mis te zijn.
“Dat hangt een beetje af van het type amyloïdose. Bij ATTR zijn voornamelijk het hart en de lange zenuwbanen aangetast. Lokaal zijn er bepaalde kwetsbare plekken waar het amyloïd neerslaat.” Gerrit: “Bij mij heeft een maagdarmleverarts ruim een jaar voordat er ook maar een vermoeden van amyloïdose bestond, een biopt genomen van de overgang tussen dikke en dunne darm. Ik kwam daar voor een bloedende darm. Eerder onderzoek leverde niets op. Uit het biopt bleek later dat de darmen vol amyloïd zaten, dus dat proces was al jaren aan de gang. De betreffende arts was maagdarmleverarts in opleiding die het niet vertrouwde. Ik zei nog, ik kom over een half jaar wel terug. Nee zei ze, nú. En zij heeft toen dat biopt genomen.”

Amyloïdosebril

“Wij zien dat ook wel bij mensen die al jaren rond lopen met een pacemaker en hartklachten. Als je met een echte amyloïdosebril naar een patiënt kijkt vang je die signalen op. Dan ga je het rijtje symptomen af en kom je vanzelf bij de diagnose. Dat is helaas bij veel artsen nog niet gebruikelijk.

Een neurochirurg doet een carpaal tunneloperatie en stuurt de patiënt zonder verder onderzoek naar huis. Er zit geen rooie vlag op. Ik weet het, carpaal tunnelsyndroom komt heel veel voor, in de meeste gevallen heeft het niks te maken met amyloïdose. Je moet bepaalde kennis hebben om eraan te denken.”

Jullie zijn die kennis aan het opbouwen, in heel veel ziekenhuizen is die er nog niet.
“Het groeit. We voeden andere ziekenhuizen in de regio met onze kennis, we geven scholingen voor collega-artsen, echolaboranten. Arts-assistenten die vanuit hier uitstromen naar andere ziekenhuizen nemen de kennis mee.

De behandeling voor amyloïdose vindt altijd hier plaats. We hebben het zo ingericht, en de overheid vraagt dat ook van ons. Anders heb je te weinig patiënten om het fingerspitzengefühl, de intuïtie, te ontwikkelen. Of je kenniscentrum kunt zijn staat of valt met de expertise van de hematoloog. Er komen doorverwijzingen vanuit heel Limburg, maar het is niet zo dat elke collega een patiënt bij wie hij amyloïdose vermoedt, naar ons doorstuurt. Misschien de helft doet dat. Sommigen worden inmiddels wel alerter, het kan nog beter.”

Hartstoornissen

Krijgen de mensen die niet worden doorgestuurd dan een verkeerde behandeling?
“Ze krijgen in elk geval niet de meeste adequate behandeling. Dankzij onze ervaringen besluiten wij misschien om bepaalde hartmedicijnen minder te geven, zoals bètablokkers, maar wel bloedverdunners. Amyloïdose verandert het hart, je krijgt dikke, stugge wanden, het geleidingstelsel in het hart verandert ook. Het kan zijn dat de geleiding trager wordt, je krijgt een pauze of een geleidingsstoornis, waardoor je denkt aan een pacemaker. Elke verandering in de structuur van de hartwand geeft aanleiding tot ritmestoornissen, flutter, boezemfibrilleren.

Je moet naar aanleiding van de diagnose goed nadenken, sommige dingen zijn heel specifiek gericht, bij AL moet je er een hematoloog bij hebben. Voor ATTR heb je specifieke medicijnen die het ziekteproces afremmen.”

Gerrit vertelt dat zijn cardioloog aan alle kanten meewerkt, maar dat hij wel handelt als een cardioloog, ook bij het voorschrijven van medicijnen. Terwijl, als je het vanuit amyloïdose redeneert, misschien anders moet doen.

“Je moet bij AL zeker uitkijken bij wat je voorschrijft. Het hangt een beetje af van de omstandigheden. Bij een heel hoge hartslag moet je mogelijk de hartslag afremmen, maar bij een trage hartslag is dan niet aan te bevelen. Bij AL heeft de hematoloog het heft in handen. Bij ATTR zijn wij dat.”

Snellere diagnose?

Worden in die zes jaar dat jullie kennis hebben ontwikkeld, mensen in Limburg eerder gediagnosticeerd?
“Daar ben ik nog niet van overtuigd. Misschien is er een klein beetje vooruitgang. Er zijn twee fases:

• de fase dat het ziektebeeld aanwezig is, maar er nog geen ernstige klachten zijn. De ziekte zit al wel in je lijf. Het kwartje is nog niet gevallen.
• Dan krijg je klachten, er wordt nader onderzoek in gang gezet. Dat is de tweede fase en die gaat de laatste jaren zeker sneller. Volgens de richtlijnen weten we nu precies wat we moeten doen en heb je in vrij korte tijd de diagnose rond.

Die eerste fase is lastig. We hebben een paar jaar bijgehouden of we daarbij beter presteren, en nee, we hebben niet het idee dat we die eerste fase beter doen. Het staat of valt met de totale expertise, met de vraag of artsen in de regio mensen doorsturen. Daar hebben wij als amyloïdoseteam geen invloed op. Ons streven is vroeger, vroeger, vroeger, sneller, sneller, sneller. Maar zover zijn we nog niet.”

Prognose bij hartbetrokkenheid

Als je hartproblemen hebt bij amyloïdose, is de prognose meestal niet zo goed, klopt dat?
“Met betrokkenheid van het hart is de prognose minder goed dan zonder. Dat klopt. We kijken meestal naar een overlevingstijd van een jaar of vijf, en de kans dat je dat haalt bij hartbetrokkenheid is beperkt. Zodra men te maken heeft met hartfalen, vocht vasthouden, verandering van structuur en functie van het hart, gaat de levensverwachting omlaag. Heel ernstige veranderingen in het bloed, falende nieren, gecombineerd met hartfalen, maken het nog minder goed. Dan gaat de prognose steeds verder naar beneden. Gelukkig hebben alle nieuwe medicijnen hier een positief effect.

De medicijnen die er sinds enkele jaren zijn om AL en ATTR af te remmen, hebben positieve effecten, ook op het hart. Je stopt de amyloïd-eiwitproductie. Positief, maar het plaatselijke probleem los je niet volledig op.”

Eiwit verwijderen

“Er was een kleine trial met een medicijn (neurimmune, Cliramitug) dat de eiwitten helpt verwijderen. Het medicijn spoort het lichaam aan om die eiwitten zelf op te lossen, is de bedoeling. Bij ATTR waren er bemoedigende resultaten, bij AL heeft dat tot nu toe niets opgeleverd. We zijn nu bezig om dat middel bij ATTR verder te testen. Die eerste kleine studie, met 40 patiënten, was positief. De nucleaire opnamen van het hart lieten een duidelijke verbetering zien na 3 maanden gebruik van het middel. Bij patiënten die een placebo kregen bleef het beeld van het hart donker. Zij kregen na 3 maanden toch het middel, en toen zag je ook bij hen op de foto's dat het hart al in enkele maanden van donker naar donkergrijs naar licht verkleurde. Dat zou betekenen dat òf de activiteit òf de hoeveelheid eiwitjes, is gedaald.”

Wat gebeurt er in dat hart, hoe moeten we ons dat voorstellen? In het weefsel van het hart zijn die eiwitplaksels opgenomen. Verweven, als het ware. Door het medicijn ruimt het lichaam die eiwitplaksels op. Zitten er dan gaten op de plek waar die eiwitplaksels zaten? Hoe herstelt het gezonde hartweefsel zich?
“Je geeft antistoffen die zich binden aan het amyloïd, waardoor het herkenbaar wordt gemaakt voor het lichaam. Het immunologische stelsel ruimt het vervolgens op.

Hoe het hartweefsel er na het opruimen uitziet is voor ons ook nog een vraag. Gaat het van aangedaan hartweefsel weer terug naar de conditie van het jonge hart? Dat is misschien een droomscenario. Waarschijnlijk zijn er toch onherstelbare dingen gebeurd. Het hart reageert meestal op het opbouwen van bindweefsel. Dan heb je eiwit en bindweefsel, het eiwit vang je weg, en dan blijft er toch bindweefsel over. Hoewel het niet zo oogt. Daar is discussie over. Het beeld bij het nucleaire onderzoek laat een dramatische verbetering zien, daar is geen twijfel over. Nu was die studie maar een jaar, het ging over de foto's, over wat er in het bloed te zien was, en hoe de patiënten hun levenskwaliteit beoordeelden. Dat ging allemaal goed vooruit. Maar het zijn geen harde eindpunten, zoals wij dat noemen. We willen dat de patiënt zo vooruit gaat dat hij niet meer naar het ziekenhuis hoeft. Dat hij niet overlijdt, dat er geen gekke bijwerkingen zijn. Om al die aspecten te onderzoeken is nu een groter, wereldwijd onderzoek gestart, waar ook wij aan meedoen. Het gaat om vier tot zeshonderd patiënten. De Nederlandse amyloïdosecentra (Groningen, Utrecht, Rotterdam, Maastricht) doen er alle vier aan mee. Het is een langjarig onderzoek, geblindeerd, dus met een groep die het medicijn krijgt, en een groep die een placebo krijgt. Als het medicijn het goed doet krijgen ook de placebodeelnemers het. De resultaten hebben we pas over een jaar of twee.

Dit nieuwe onderzoek is binnen de zes jaar waarover ik het had, een schitterend resultaat. De kennis die nu ontwikkeld wordt is heel bijzonder. In die zes jaar zijn we van bijna niets naar vele mogelijkheden gegroeid.”