Het “18th International Symposium on Amyloidosis”, (ISA)

Eenmaal per twee jaar wordt het ISA-symposium georganiseerd, dit keer van 4 t/m 8 september in Heidelberg Duitsland. Het is het belangrijkste internationale symposium, waar artsen en onderzoekers de actuele wetenschappelijke stand van zaken met betrekking tot amyloïdose bespreken.

Ook een, beperkt, aantal patiënten was aanwezig, afgevaardigd vanuit de overkoepelende internationale patiëntenorganisatie “Alliance”. In totaal waren er ruim 1100 aanwezigen, afkomstig uit 50 landen. Een uitstekende gelegenheid om elkaar over de actuele stand van zaken bij te praten, met ook ruim gelegenheid voor netwerken en onderlinge uitwisseling van ideeën en ervaringen.

De, veelal jonge, onderzoekers presenteerden via honderden posters en tientallen voordrachten allerlei onderzoek. Ook jonge onderzoekers uit Groningen en Utrecht hadden een aantal posters en zelfs één gaf een plenaire voordracht.

Voor onze stichting Amyloïdose Nederland was Ben Woltering, bestuurslid van de stichting, aanwezig en uit onze medische adviesraad waren Dr. Hans Nienhuis en Prof. Dr. Monique Minnema aanwezig.

Ben Woltering heeft voor ons een uitgebreid verslag gemaakt, dat is aangevuld door Dr. Bouke Hazenberg, waarvoor we hen zeer dankbaar zijn.

Hieronder zijn de belangrijkste punten op een rijtje gezet.

Uit de enorme hoeveelheid presentaties, lezingen en ervaringsuitwisselingen komt een aantal positieve zaken naar voren:

• Voor het stellen van de diagnose van amyloïdose is steeds meer ‘gereedschap’ beschikbaar, zoals Kunstmatige Intelligentie, waarbij door het inzetten van slimme computersoftware sneller de diagnose gesteld kan worden en dus ook sneller met een gerichte behandeling kan worden gestart. Een voorbeeld is het vinden van amyloïdose in het hart bij methoden om het hart in beeld te brengen (zoals echografie, MRI of botscan). Een ander voorbeeld is het vinden van juist die vrije lichte ketens in het bloed die AL amyloïdose kunnen veroorzaken.
• Een eiwit in het bloed, neurofilament light chain, lijkt behulpzaam bij het opsporen en vervolgen van zenuwbetrokkenheid bij zowel AL als ATTR amyloïdose. Dit eiwit (afgekort sNfL) komt vrij uit zenuwcellen nadat ze beschadigd zijn en een verhoging van de bloedspiegel kan wijzen op het ontstaan van zenuwschade en een verder stijging op toename van die zenuwschade. Zo kan deze bepaling in een buisje bloed helpen om het goede moment te vinden om gericht nader onderzoek te verrichten met uitvoeriger hulponderzoek (zoals een elektromyografie, afgekort EMG).
• Specifiek op aantasting van de lever bij de amyloïdose zijn er bemoedigende resultaten van onderzoek waarbij door het in een vroeg stadium (uitwendig) meten van de ‘stijfheid’ van de lever de diagnose sneller kan plaatsvinden en het effect van behandeling beter kan worden vastgesteld.
• Beeldvorming op allerlei manieren (scans, MRI, echografie) speelt een steeds grotere rol bij de herkenning, de bepaling van de ernst en het beoordelen van het behandelresultaat bij amyloïdose. AT-01 is een nieuw en veelbelovend antilichaam dat zich specifiek aan alle amyloïd bindt en zodoende (gebruikt als ‘tracer’ bij een scan) door amyloïd aangetaste organen bij alle typen amyloïdose kan opsporen.
• Er is veel nieuwe medicatie in ontwikkeling voor zowel de stabilisering van de ziekte (door het stoppen van het aanbod van bouwstenen voor verdere aangroei van het aanwezige amyloïd), als voor het afbreken van het amyloïd dat zich genesteld heeft in de verschillende organen (dat is nieuw en nog niet bewezen, maar veelbelovend en berust op het proberen te verwijderen van het amyloïd via het eigen afweersysteem). In de punten hieronder worden deze ontwikkelingen wat toegelicht.
• Bij AL en ATTR amyloïdose is duidelijke voortuitgang geboekt, zowel in opsporing als in behandeling. Teleurstellend was dat dit niet geldt voor AA amyloïdose - buiten de westerse wereld vermoedelijk het meest voorkomende type - dat op het symposium minimaal aandacht kreeg. Waar in de afgelopen 30-40 jaar de vooruitzichten voor mensen met AL en ATTR amyloïdose spectaculair zijn verbeterd, is de gemiddelde overleving van bijna 3 jaar voor mensen met AA amyloïdose gelijk gebleven!
• Bij AL amyloïdose is het essentieel om de ziekmakende vrije lichte keten met behandeling zo laag mogelijk in het bloed te krijgen. Dat heet weliswaar een complete respons, maar is helaas meestal niet compleet. En dat komt omdat de mogelijkheden om een ziekmakende lichte keten in het bloed op te sporen begrensd worden door het zogeheten normaalgebied. In dat normaalgebied die bepaald wordt door de optelsom van alle normale waarden van vele normale lichte ketens in het bloed (pakweg tussen 5 en 20-30 mg/L) kan een ziekmakende lichte keten zich verstoppen (met bijvoorbeeld een spiegel van 1 of 2 mg/L) zolang die de totale spiegel niet boven de bovengrens uit laat komen. Inmiddels wordt in het beenmerg gekeken naar de resterende aanwezigheid van de ziekmakende plasmacellen. Hier kan nauwkeurig worden gekeken of er nog afwijkende cellen worden gevonden en de drempelwaarde van de bepaling ligt op 1 afwijkende plasmacel van de 100.000 cellen. Dit heet “minimal residual disease” (MRD). Door deze lagere nieuwe ondergrens van normaal (nu van de ziekmakende plasmacellen i.p.v. de door deze cellen geproduceerde ziekmakende lichte keten in het bloed) blijken veel mensen met een complete respons toch nog ziekmakende plasmacellen in het beenmerg te hebben en dus is bij hen de ziekte wel verminderd, maar niet verdwenen. Dat deze nieuwe en lagere ondergrens waardevol is blijkt tijdens het symposium uit het behandelresultaat bij het ontbreken van MRD, dat nog beter is dan bij de complete respons. Het is de verwachting dat deze nieuwe ondergrens, de MRD, de nieuwe standaard voor het beoogde effect van behandeling gaat worden. Toch kan ook de MRD geen zekerheid bieden op volledige genezing omdat een ondergrens van 1 op 100.000 op zijn beurt weer tekortschiet bij de vele miljarden cellen die in het beenmerg voorkomen.
• Op het gebied van behandeling worden er bij AL amyloïdose nieuwe middelen genoemd die nu al bij het multipel myeloom worden gebruikt en veelbelovend zijn. Bij de proteasoom remmers, zoals bortezomib (Velcade), betreft het ixazomib (Ninlaro). Bij de immuunmodulerende middelen (Imids), zoals thalidomide en lenalidomide (Revlimid), betreft het pomalidomide (Imnovid). Daarnaast kan ook venetoclax (Venclyxto) genoemd worden. Dat is een krachtige, selectieve remmer van B-cellymfoom (BCL)-2, een eiwit dat bij veel plasmacellen voorkomt en dat geprogrammeerde celdood van die plasmacellen tegengaat. Remming van BCL-2 leidt vervolgens tot celdood van die plasmacellen. Al deze medicijnen geven hoopvolle resultaten, maar geen ervan is al onderzocht in een grote gerandomiseerde studie waarna het middel als geaccepteerde behandeling van AL amyloïdose geregistreerd kan worden. Dit geldt ook voor de verschillende vormen van immuuntherapie die hieronder genoemd worden.
• Bij ATTR amyloïdose werden nieuwe middelen genoemd zoals acoramidis (AG10, een TTR tetrameer stabilisator zoals tafamidis), eplontersen (anti-sense zoals inotersen) en vutrisiran (Amvuttra, siRNA zoals patisiran, maar dan subcutaan toegediend). Geen van deze middelen is al voldoende onderzocht, maar onderzoek met vutrisiran en acoramidis loopt ook in Nederland.
• Bij de behandeling vielen nog twee ontwikkelingen op:
  • Het gebruik van immuuntherapie (inzetten van het eigen afweersysteem bij de behandeling) bij zowel het bestrijden van plasmacellen (bij AL amyloïdose) als bij het afbreken van het ziekmakende amyloïd. Een van deze middelen, namelijk belantamab mafodontin (Blenrep, een B-cell maturation antigen (BCMA)-remmer) wordt op dit moment al onderzocht in een gerandomiseerde studie, en bij andere middelen gaat dit mogelijk gebeuren. Deze website van Amyloïdose Nederland beoogt om steeds al het actueel lopende onderzoek in Nederland te vermelden en ook op de expertisenetwerksite voor amyloïdose (https://amyloidose-expertise.net) is het terug te vinden.
  • De mogelijkheid om door “gene targeting” actief in te grijpen in het DNA, de blauwdruk van eiwitten die gemaakt worden. Met behulp van zogeheten CRISPR-Cas9 technologie kunnen “knockout” mutaties in het TTR-gen in levercellen worden aangebracht waardoor het TTR als eiwit (de bouwsteen van het ATTR amyloïd) definitief niet meer geproduceerd wordt. Dit is nog maar bij zes patiënten toegepast in een Engelse studie en het resultaat lijkt veelbelovend, waarbij het mogelijk is gebleken om zeer diepe (tot 96%) dalingen van de TTR-spiegels in het bloed te realiseren. Wel blijft het iets om goed over na te denken, omdat onomkeerbare veranderingen in het DNA van de levercellen worden aangebracht.

Uit alle bijeenkomsten en netwerk-sessies kwam één duidelijk algemeen beeld naar voren, dat voor (bestaande en potentiële) patiënten belangrijk is:

1. Amyloïdose (in alle vormen) kan steeds eerder gediagnosticeerd worden en daarmee sneller behandeld worden, met daardoor een grotere overlevingskans.
2. Diagnoses én behandelingen worden vanuit diverse nieuwe invalshoeken steeds geavanceerder en daarmee steeds beter gericht op de specifieke situatie van de individuele patiënt.
3. Tot voor kort was de behandeling louter gericht op het stoppen van verdere toename van amyloïd, waarbij het lichaam de kans kreeg om amyloïd eventueel af te breken. Dat laatste gebeurde vaak niet of ging zeer langzaam. Hoopgevend is nu dat veel lopend onderzoek beoogt om aanwezig amyloïd af te breken, met een verwacht gunstig effect op levensverwachting, orgaanschade en vooral de kwaliteit van leven.