Heb je amyloïdose, dan moet je vaak bloed afstaan voor onderzoek. Waarom is dat nodig, wat wordt er precies onderzocht, wat betekenen de uitslagen, zijn er nieuwe ontwikkelingen? Bouke Hazenberg, gepensioneerd arts en voormalig hoofd van het amyloïdose expertisecentrum in Groningen, vertelt hoe ingewikkeld het is om bloedwaardes te meten en er conclusies uit te trekken. Desalniettemin vertellen de uitslagen veel over hoe het met de patiënt gaat en wat dat betekent voor de behandeling.
Via het bloedonderzoek worden twee essentiële zaken in de gaten gehouden:
1. de toestand van vitale organen waarin amyloïd zit (of kan zitten) en
2. de druk van eiwitten die amyloïd kunnen doen toenemen.
Ik zal de beide onderwerpen apart bespreken.
Vitale organen
1 Het gaat om de toestand van vier vitale organen: nier, lever, hart en zenuwen. Voor nier, lever en hart worden veelgebruikte testen ingezet, voor zenuwen is recent een nieuwe test beschikbaar gekomen. Aan de stoffen die in het bloed worden aangetroffen, kun je zien hoe de organen functioneren.
De nieren
Creatinine wordt door de nier uit het lichaam verwijderd: hoe hoger de bloedspiegel, hoe slechter het vermogen van de nier om schadelijke stoffen te ‘klaren’. In de urine hoort nauwelijks eiwit voor te komen. Zit er wel eiwit in de urine, dan weten we dat het filter van de nier is beschadigd: hoe meer eiwit, hoe ernstiger schade aan de nier. Omdat eiwit dan verdwijnt via de urine, daalt de eiwitspiegel (vooral albumine) in het bloed. ‘Klaring’ en eiwitverlies zijn dus twee verschillende manieren om de werking van de nier in de gaten te houden.
De lever
Als de lever door amyloïdafzetting binnen het omhullende leverkapsel gaat opzwellen, worden afvoerende galgangetjes nauwer of zelfs dichtgedrukt, waardoor de lever steeds meer moeite krijgt om de gal af te voeren. Dat uit zich door de bloedspiegelstijging van twee leverenzymen, namelijk gamma glutamyltransferase (GGT) en alkalische fosfatase (AF), en uiteindelijk van bilirubine (een bestanddeel van gal). Bloedspiegels van deze drie stoffen zijn daarom een indirecte manier om leverzwelling door amyloïd te vervolgen.
Het hart
Zodra het hart meer moeite krijgt met het rondpompen van bloed, stijgt het N-terminale prohormoon van het brein natriuretisch peptide (NT-proBNP). Dat is een boodschappereiwit dat de nier aan zou moeten zetten tot het uitplassen van zout en daarmee van vocht uit het lichaam maar dat effect stelt in de praktijk niet veel voor). En als hartcellen beschadigd raken, dan lekken enzymen zoals troponine T (TnT) naar het bloed waardoor de spiegel in het bloed stijgt.
Bloedspiegels van NT-proBNP en TnT vertellen dus twee verschillende verhalen over problemen van het hart.
De zenuwen
Als zenuwen beschadigd raken, lekken sommige eiwitten zoals neurofilament light chain (NfL) uit de zenuwcel naar het bloed waardoor de spiegel in het bloed stijgt. Maar de bloedspiegel is erg laag, en daardoor moeilijk te meten. Pas kort geleden werd betrouwbare meting mogelijk. Meting van de spiegels lijkt veelbelovend voor het vaststellen en vervolgen van zenuwschade, maar het is nog te vroeg om er meer over te zeggen.
Lastiger
Vooral de nier kan andere uitslagen beïnvloeden. Als de ‘klaring’ door de nier gestoord is, stijgen de waarden van NT-proBNP en NfL in het bloed waardoor het lastiger wordt om een betrouwbare indruk van het hart en de zenuwen te krijgen. Evenzo beïnvloedt de nier ook de bepaling van de - hieronder besproken - vrije lichte ketens.
Voorlopereiwit
Punt 2 gaat over het meten van het voorlopereiwit van het amyloïd in de bloedspiegel. Dat is het eiwit waardoor het type amyloïd gekenmerkt wordt en waardoor de hoeveelheid amyloïd verder kan toenemen.
• Bij AA-amyloïdose is dat het serum amyloïd A eiwit (SAA), een ontstekingseiwit.
• Bij AL-amyloïdose is dat een deel van een afweereiwit, de kappa of lambda vrije lichte keten.
• En bij ATTR-amyloïdose is het een transporteiwit van schildklierhormoon, het transthyretine (TTR).
Hoe lager de bloedspiegel van het oorzakelijke voorlopereiwit is, hoe wenselijker. Toch is dat niet altijd het hele verhaal.
AA-amyloïdose
Bij AA-amyloïdose is dit inderdaad zo. Het is belangrijk om de bloedspiegel van SAA zo laag mogelijk, diep in het normaalgebied te krijgen en te houden. De vooruitzichten zijn dan stukken beter dan wanneer dat niet lukt. Het bepalen van SAA gebeurt vaak in een laboratorium elders, waardoor de uitslag op zich laat wachten. Vandaar dat het C-reactieve proteïne (CRP) - een ander ontstekingseiwit dat lijkt op SAA, maar dat gemakkelijker gemeten kan worden - vaak eerst bepaald wordt om snel een globale indruk van het beloop van SAA te krijgen.
AL-amyloïdose
Ook bij AL-amyloïdose is het belangrijk om de spiegel van de oorzakelijke (kappa of lambda) lichte keten zo laag mogelijk te krijgen. Laag is mooi, maar niet altijd voldoende. Bij meting van de lichte keten wordt niet alleen die lichte keten gemeten die het amyloïd veroorzaakt, maar ook alle andere aanwezige lichte ketens. Kortom, er zijn nogal wat andere lichte ketens die de ene oorzakelijke lichte keten waarnaar je op zoek bent, maskeren. Voorbeeld: de lambda spiegel bij het vaststellen van de ziekte is 50 mg/L. Dat is twee keer hoger dan de bovengrens van het normaalgebied. Als die na behandeling daalt tot 20 mg/L ligt de waarde binnen dat normaalgebied (dat loopt tot circa 25 mg/L). Dat lijkt een mooi resultaat, maar de oorzakelijke lambda lichte keten kan nog steeds aanwezig zijn, bijvoorbeeld 10 mg/L, en de overige lambda lichte ketens bij elkaar ook 10 mg/L. Opgeteld is dat samen 20 mg/L. Dat lijkt een mooie daling, maar het oorzakelijke lambda voorlopereiwit is nog steeds aanwezig en blijft beschikbaar om het amyloïd te laten toenemen.
Diep genoeg
Er is dus behoefte aan een bepaling die alleen het feitelijke voorlopereiwit meet om te zien of de daling daarvan wel diep genoeg is. Daar wordt hard aan gewerkt en de eerste resultaten van de groep uit Londen (gepubliceerd in april van dit jaar) lijken veelbelovend. Te hopen is dat daarmee de komende jaren een verbeterslag kan worden gemaakt, waardoor mogelijk minder vaak een beenmergpunctie nodig is tijdens de behandeling van AL-amyloïdose.
ATTR-amyloïdose
Bij ATTR-amyloïdose is het beeld weer anders. TTR, het voorlopereiwit, is in de normale situatie in het bloed aanwezig als een ‘tetrameer’, dat wil zeggen vier identieke ‘monomeren’ die samen met elkaar het eiwit TTR vormen. Pas wanneer dit samengestelde eiwit uiteenvalt in de afzonderlijke eenheden kunnen die eenheden anders gevouwen raken, aan elkaar gaan klitten en amyloïd vormen. Als de behandeling bestaat uit een medicijn dat de ‘tetrameer’ beter bijeenhoudt (stabiliseert), dan stijgt de TTR-spiegel zelfs iets omdat minder TTR verdwijnt in de richting van het amyloïd. Bestaat de behandeling daarentegen uit een remmer van de productie van TTR door de lever, dan wil je wel zien dat de TTR-spiegel flink daalt. Probleem blijft hierbij dat het de TTR ‘tetrameer’ is die gemeten wordt in het bloed en niet de ‘monomeer’. Er is dus ook hier behoefte aan een bepaling die specifiek de ‘monomeer’, het directe voorlopereiwit van amyloïd, kan meten om te zien of de daling ervan wel diep genoeg is. Ook hier wordt al lang aan gewerkt en recente resultaten van een groep uit Portugal lijken een opening te bieden. Te hopen valt dat ook hiermee in de komende jaren een verbeterslag kan worden gemaakt.
Systemische amyloïdose
Is met dit verhaal hierboven dan ook alles over metingen in het bloed gezegd? Uit praktisch oogpunt wel, zeker voor nu. Er is wel dringend behoefte aan andere gegevens uit het bloed. Om dit duidelijk te maken wil ik eerst teruggaan naar het kenmerk van systemische amyloïdose: bijna overal in het lichaam wordt amyloïd teruggevonden. Dat spreekt niet vanzelf. Want de vorming van het eerste amyloïd is een moeizaam, tijdrovend en energieafhankelijk proces en het ligt niet voor de hand dat zoiets onafhankelijk van elkaar op zoveel plekken in het lichaam vrijwel gelijktijdig gebeurt. Experimenteel onderzoek naar AA-amyloïdose bij muizen suggereert dat het eerste AA-amyloïd gevormd wordt op speciale (perifolliculaire) plekken in de milt en pas later elders verschijnt, zoals in de lever en nieren. Evenzo gaat een carpaletunnelsyndroom bij wild-type ATTR amyloïdose vaak vooraf aan hartbetrokkenheid. Zo’n eerste begin, gevolgd door een veelheid van afzettingen in andere organen en weefsels, lijkt erop te wijzen dat het amyloïd zich na de start via de bloedbaan verder verspreidt. In dat geval zouden in het bloed ook deze beginstadia van amyloïdvorming aangetroffen kunnen worden. Onderzoekers zijn daarom al langer op zoek naar zulke beginstadia van amyloïd in het bloed, naast de bekende voorlopereiwitten. Zowel bij AL- als bij ATTR-amyloïdose zijn daar interessante ontwikkelingen over te melden.
Lambda lichte keten
Bij AL-amyloïdose is er de recente ontwikkeling door Amerikaanse onderzoekers van de AmyLite bepaling. Alleen in het bloed van mensen met lambda type AL-amyloïdose vinden ze met behulp van antilichamen een zeer speciaal kenmerk (dimeric light chain constant domain, afgekort dLCCD) bij lambda lichte ketens. Dit kenmerk lijkt te passen bij anders gevouwen lambda, dat onderweg is om amyloïd te gaan vormen. Met deze bepaling verwachten ze AL-lambda-amyloïdose in een vroeg stadium te ontdekken. Door dLCCD in het bloed te vervolgen hopen ze een goed beeld te krijgen van het effect van behandeling. En ze hopen, na succesvolle behandeling, een eventuele terugkeer van de amyloïdose vroegtijdig te ontdekken. Voor het kappa type zijn ze bezig een soortgelijke bepaling te ontwikkelen.
Vouwverandering
Bij ATTR-amyloïdose is er eveneens een recente ontwikkeling door Amerikaanse onderzoekers, de TAD1 bepaling. Ook hier wordt een vouwverandering van TTR ontdekt via een speciaal kenmerk dat ontstaat door het beginnende samenklitten (aggregeren) van TTR-moleculen op weg naar amyloïdvorming. TAD1 staat hierbij voor de eerste generatie transthyretine aggregatie detector. De onderzoekers zeggen niet wat ze hier precies mee bedoelen, vermoedelijk is ook dit een zeer specifiek antilichaam. Het lijkt het bloed van patiënten met ATTR-amyloïdose te kunnen onderscheiden van mensen met AL-amyloïdose of mensen zonder amyloïdose. Na behandeling lijkt de spiegel te dalen. De gegevens zijn nog zeer voorlopig, het belang zit hem vooral in het vinden in het bloed van TTR met vouwveranderingen die kunnen passen bij beginstadia van amyloïdvorming.
Wereldwijd
Zo helpt regelmatig bloedonderzoek om een goed beeld te krijgen van de ernst en het beloop van de amyloïdose. Wereldwijd zijn onderzoekers bezig om het rendement van het bloedonderzoek voor mensen met amyloïdose nog verder te verhogen.