Het hoogst haalbare bij de behandeling van amyloïdose is tot op heden het afremmen en zo mogelijk helemaal stoppen van de aanmaak van amyloïd. Wat er eenmaal zit, blijft. Het stimuleren van de afbraak of zelfs actief afbreken van amyloïd, dat zou toch mooi zijn! Waarom is dat zo lastig te realiseren? Bouke Hazenberg legt het uit.
“Voor een antwoord op de vraag waarom het zo moeilijk is om amyloïd af te breken,” aldus Bouke Hazenberg, gepensioneerd arts en voormalig hoofd van het amyloïdose expertisecentrum in Groningen, “moeten we nagaan hoe amyloïd ontstaat en opgebouwd is. Het heeft lang geduurd voordat we daar enig inzicht in kregen. Vijftig jaar geleden bleek dat er niet één, maar verschillende typen amyloïdose zijn, ieder opgebouwd uit een ander type eiwit. Wel hadden ze drie gemeenschappelijke kenmerken:
- Ze kleurden allemaal met Congo rood kleurstof. (Hiermee kunnen textielvezels worden gekleurd. Het bijzondere is dat amyloïd hierdoor rood kleurt, maar wanneer er gepolariseerd licht op valt, verandert het rood in groen.)
- De amyloïd-ophopingen waren onoplosbaar in het lichaam.
- De eiwitten in het amyloïd konden niet meer afgebroken worden door enzymen.”
Congorood
Congogroen
Soms wel
“In het laboratorium loste amyloïd op in DMSO (dimethylsulfoxide), een middel om cellen mee in te vriezen. Maar DMSO faalde als medicijn om amyloïd op te lossen. In die tijd leek amyloïd daarom fataal: wat er zat kon niet meer verdwijnen. In de tientallen jaren hierna bleek dit af en toe toch anders te liggen: als het lukte om de aanvoer van het verantwoordelijke eiwit (zoals een lichte keten bij AL-amyloïd of SAA bij AA-amyloïd) te stoppen, dan verbeterden ziekteverschijnselen bij sommigen en nam de hoeveelheid amyloïd in weefselbiopten af. Het lichaam is dus soms wèl in staat om langzaam amyloïd af te breken, als de aangroei maar stopt. Hoe het lichaam dit doet is nog onbekend.”
Verankering in het weefsel
“Amyloïd is dus opgebouwd uit een kenmerkend eiwit dat het type amyloïd bepaalt. Het eiwit neemt een afwijkende, ruimtelijke vorm aan, waardoor het aan zichzelf gaat 'klitten' en blijft stapelen tot er fibrillen (vezeltjes) ontstaan. Naast het kenmerkende eiwit zijn andere eiwitten aanwezig, zoals amyloïd P component (afgekort AP) en glycosaminoglycanen (afgekort GAG’s), bestaande uit een combinatie van suikers en eiwitten. Het idee is dat de GAG’s een rol spelen bij het ontstaan en de verankering van amyloïd in het weefsel. Het AP-eiwit speelt mogelijk een rol bij het camoufleren van amyloïd, waardoor het lichaam het amyloïd niet als schadelijk kan herkennen, om het vervolgens op te ruimen.”
Mogelijke opruimmiddelen
“Fibrillex ofwel Kiacta is een soort fop-GAG, waardoor amyloïd minder goed kan worden opgebouwd en verankerd, zodat het misschien eerder uit elkaar valt. Dit middel werd tussen 2010 en 2016 gegeven aan mensen met AA-amyloïdose en leek in een eerste studie effectief, maar dat werd in een tweede studie niet bevestigd.
In Londen werd onderzoek gedaan naar een combinatie van twee middelen: het eerste (Miridesap) verwijderde AP uit bloed en het tweede (Dezamizumab, een antilichaam tegen AP) zou amyloïd gaan verwijderen. Dat lukte goed bij muizen met AA-amyloïdose en ook bij een aantal patiënten met verschillende typen amyloïdose. Maar later bleek dat er gevaren aan verbonden waren waardoor het onderzoek werd stilgelegd.
(Antilichamen, ook wel antistoffen of immunoglobulinen genoemd, zijn eiwitmoleculen in het bloed. Ze vormen een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem.)
Een ander antilichaam (NEOD001, ofwel Birtamimab) leek veelbelovend tegen AL-amyloïd, maar maakte de beloften in een eerste studie helaas niet waar. Ook het antibioticum Doxycycline, EGCG (een groene thee-extract) en Idox (afgeleid van een cytostaticum) stimuleren mogelijk de afbraak van amyloïd, zonder dat dit echter bewezen is. Hoewel er op het front van de afbraak duidelijke beweging zichtbaar is, blijft het wachten op een doorbraak.”
Antilichamen
“Op dit moment lopen er studies met verschillende antilichamen. Birtamimab krijgt een tweede kans in de AFFIRM-AL studie bij AL-amyloïdose met ernstig hartfalen. CAEL-101 ofwel Anselamimab (gericht tegen AL-amyloïd, maar mogelijk ook tegen andere typen) wordt eveneens bij AL-amyloïdose met hartfalen onderzocht. Een groep antilichamen (AT-01 tot AT-04) is tegen alle typen van amyloïdose gericht (zogeheten pan-amyloïd antilichamen) en gaat worden onderzocht. NI006 is een antilichaam gericht tegen ATTR-amyloïd (zowel ATTRv als ATTRwt) en bleek veelbelovend in een eerste onderzoek bij hartfalen. NN6019-0001 is een antilichaam dat zich bindt aan losgeraakte TTR-monomeren die aan elkaar kunnen gaan klitten en kan zo mogelijkerwijs voorkomen dat ATTR amyloïd ontstaat.”
Herstel van organen?
“Het blijft voorlopig afwachten
- of één of meer van de onderzochte middelen inderdaad amyloïd kan afbreken
- of dit voor alle behandelde patiënten geldt
- en, natuurlijk, of dit veilig is.
Interessant wordt hoe dat plaatsvindt: vermoedelijk gaan bepaalde cellen (macrofagen en reuscellen) het amyloïd actief opruimen op die plekken waar de antilichamen zich aan het amyloïd binden. Het zogeheten complement-systeem speelt daar misschien ook een rol bij. Complement is een groep van eiwitten in het bloed, die in samenwerking met antistoffen ongewenst materiaal en ziekteverwekkers kunnen verwijderen.”
Effect van afbraak
“Belangrijk wordt ook het effect van afbraak op de verstoorde werking van de verschillende organen: zal elk orgaan zich weer volledig herstellen als het amyloïd is verwijderd?
Kortom, het zijn hoopvolle en spannende tijden en we wachten de resultaten van de verschillende studies met groeiende belangstelling af. Een concrete voorspelling doen over hoe lang het nog duurt? Daar is nu geen zinnig woord over te zeggen.”