Spannende ontwikkelingen bij behandeling ATTR-amyloïdose

Door Bouke Hazenberg

Gepensioneerd arts en voormalig hoofd van het amyloïdose expertisecentrum in Groningen.

Recent uit de pijplijn (de toegangspoort voor goedgekeurde medicijnen) voor ATTR amyloïdose: geneesmiddelen zoals vutrisiran, eplontersen en nexiguran ziclumeran. De eerste twee zijn goedgekeurd door het ministerie van Volksgezondheid, en worden nu dus vergoed. Het derde middel zit n og in de pijplijn. Wat doen deze middelen, en wat doen ze beter dan de huidige medicijnen?

DNA

Eerst even iets over DNA, RNA, de productie van eiwitten door cellen, TTR en ATTR. In DNA is de code van ons leven opgeslagen, in een spiraal van een dubbele streng van bij elkaar passende nucleotiden. Het DNA is aanwezig in de celkern. In dit DNA is erfelijke informatie voor eiwitten als stukjes van de spiraal (genen) te vinden. Als een eiwit gevormd moet gaan worden (na een bepaald signaal aan de cel), wordt informatie van het gen voor dat eiwit overgezet naar een enkelstrengs RNA-molecuul, het zogeheten Messenger RNA, ofwel boodschapper RNA. Dat boodschapper RNA gaat vanuit de celkern het cytoplasma in en komt in een ribosoom terecht. In zo’n ribosoom wordt de informatie vanaf het RNA afgelezen en vertaald in een opeenvolgende aaneenschakeling van aminozuren, met als resultaat het beoogde eiwit. Hier is het eiwit transthyretine, ofwel TTR, dat vooral in de levercel geproduceerd wordt. Als het TTR de levercel verlaat en in het bloed terechtkomt bestaat het uit vier identieke TTR-monomeren (tetrameer) die zo aan elkaar verbonden zijn dat er middenin de tetrameer een soort tunnel is ontstaan waarin schildklierhormoon zich bindt en verder wordt getransporteerd. Bij ATTR amyloïdose valt de tetrameer gemakkelijk uiteen in vier monomeren, die afwijkend van vorm zijn (erfelijk door een mutatie of verworven door ouderdom) en aan elkaar gaan klitten, waaruit de amyloïdfibrillen (minuscuul kleine vezeltjes die zich massaal ophopen als plakken) ontstaan die in allerlei weefsels teruggevonden worden en ziekte veroorzaken.

Afbeelding

Eiwitsynthese

Ziekte afremmen

De afgelopen jaren zijn geneesmiddelen beschikbaar gekomen die het beloop van de ziekte ATTR-amyloïdose kunnen afremmen en mogelijk zelfs vrijwel stoppen. Dat zijn aan de ene kant de tetrameer stabilisatoren diflunisal, tafamidis en acoramidis die voorkómen dat de TTR tetrameer uiteenvalt in monomeren die kunnen samenklitten tot fibrillen. En dat zijn aan de andere kant de DNA-silencers die de productie van TTR door de lever enorm verminderen met als resultaat zeer lage bloedspiegels van TTR, waardoor het aanbod van bouwstenen voor nieuw ATTR-amyloïd ook enorm daalt. De eerste twee DNA-silencers die hun waarde in onderzoek hebben aangetoond en daarna beschikbaar zijn gekomen, zijn patisiran en inotersen. De werkingsmechanismen van beide middelen lijken op elkaar, maar zijn toch nét anders.

TTR-productie plat leggen

Patisiran is een dubbelstrengs RNA-molecuul, dat eens per drie weken via de bloedbaan wordt toegediend en in de levercellen wordt opgenomen. Het is verpakt in een lipid nanoparticle (LNP), ofwel een minuscuul klein vetdruppeltje, dat de lever selectief uit het bloed vist. Patisiran wordt een small interfering RNA (siRNA) genoemd omdat het in de levercel de boodschapper RNA’s voor TTR kapot knipt, steeds hergebruikt kan worden en daardoor de TTR-productie in die cel tijdelijk plat legt. De bloedspiegels van TTR dalen zo flink, naar gemiddeld circa 15% van de uitgangswaarde.

Inotersen, dat wekelijks onderhuids wordt toegediend, is een antisense-oligonucleotide (ASO), een enkelstrengs DNA-molecuul, dat zich in de levercel bindt aan één boodschapper RNA en daardoor de TTR-productie tot stilstand brengt. Patisiran is wel in Nederland beschikbaar en inotersen is dat niet.

Bijwerkingen

Hoewel de beide middelen wat de werking op ATTR-amyloïdose betreft niet veel verschillen, zijn de bijwerkingen wel verschillend. Inotersen heeft als belangrijkste bijwerking een onvoorspelbaar verlagend effect op bloedplaatjes, waardoor frequente bloedcontroles nodig zijn. Ook zijn bijwerkingen van de nieren, koorts, hoofdpijn en misselijkheid beschreven. Bij patisiran zijn vooral infecties beschreven. Bijwerkingen die samenhangen met de toediening, worden zowel bij patisiran als inotersen gezien. Een bijkomend nadeel van patisiran is, dat ter voorkoming van mogelijke allergische reacties bij toediening, ook elke keer nogal wat corticosteroïden en antihistaminica worden toegediend. Overigens, bij alle middelen die de TTR-bloedspiegel flink laten dalen moet vitamine A worden bijgegeven, omdat TTR naast transporteiwit voor schildklierhormoon ook vitamine A transporteert en het alleszins aannemelijk is dat de lage TTR-bloedspiegels hierdoor een tekort aan vitamine A kunnen veroorzaken.

Nieuwe medicijnen

Kortom, patisiran en inotersen hebben een duidelijke plaats als DNA-silencers bij ATTR-amyloïdose gekregen. Omdat geneesmiddelenfabrikanten hun producten steeds verder proberen te verbeteren hebben zij naast patisiran nu ook vutrisiran en naast inotersen nu ook eplontersen ontwikkeld. Een eerdere poging om naast patisiran een betere siRNA te ontwikkelen was revusiran, dat ontwikkeld werd ter behandeling van ATTR-amyloïd cardiomyopathie. Helaas had dit middel niet het beoogde effect, maar nam de sterfte er zelfs door toe, waarna het onderzoek naar dit middel is gestopt. Dit laat heel goed zien dat de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen streng bewaakt wordt en de veiligheid het belangrijkste punt is! Het was voor de geneesmiddelenfirma even slikken en natuurlijk vooral voor de patiënten die meededen en hun hoop erop gevestigd hadden. Anderzijds is het prachtig dat de beveiliging bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen zo robuust is opgebouwd, dat zoiets vroegtijdig ontdekt wordt.

Minder vaak

Het voordeel van vutrisiran boven patisiran is, dat het niet eens per drie weken intraveneus moet worden toegediend, maar eens per drie maanden onderhuids. En vooral, zonder dat corticosteroïden of antihistaminica nodig zijn. Het voordeel van eplontersen boven inotersen is, dat het niet eens per week, maar eens per maand onderhuids wordt toegediend. Ook de ernstige bijwerking op de bloedplaatjes wordt niet gezien. Waarom hoeven beide nieuwe middelen minder vaak toegediend te worden dan de oude middelen? Ze komen op een andere manier bij de levercel terecht: beide middelen zijn gebonden aan N-acetyl galactosamine (GalNac) waardoor gerichte opname in de levercel plaatsvindt. Dit betekent ook dat een veel lagere dosis per tijdseenheid toegediend wordt.

Afbeelding

Prikplaats onder de huid

Nog niet voor hartbetrokkenheid

Zowel vutrisiran als eplontersen kunnen in Nederland worden toegepast bij patiënten met ATTRv-amyloïdose die een polyneuropathie stadium 1 of 2 hebben. Voor alle ATTR-patiënten met cardiomyopathie zijn deze middelen (nog) niet geregistreerd. De lange tijdsduur voordat deze middelen worden toegelaten hangt vooral samen met het verdienmodel van de geneesmiddelenfirma’s. De oninvoelbaar hoge vraagprijzen, die wij als samenleving moeten opbrengen, worden onvoldoende aannemelijk gemaakt. Daarom worden deze middelen door de minister in een “sluis” geplaatst, totdat zowel de werkzaamheid voldoende bewezen is, als de prijs iets toegankelijker is gemaakt.

Definitief herstel

En wat valt te melden over nexiguran ziclumeran (nex-z)? Dit is een TTR-gene editor. Het middel hoeft maar één keer gegeven te worden omdat het DNA in de levercellen hierdoor definitief veranderd wordt. Het bestaat uit een lipid nanoparticle (LNP) waarin een middel zit bestaande uit CRISPR/CAS9 gericht op het TTR-gen. Dit complex wordt weer door levercellen uit het bloed gevist. In de levercelkern aangekomen wordt het TTR-gen door CRISPR/CAS9 blijvend geïnactiveerd waardoor de productie van TTR komt stil te liggen. Niet alle levercellen worden bereikt, maar de TTR-bloedspiegel daalt blijvend, na die ene toediening, gemiddeld tot 8-10% van de uitgangswaarde.

Veelbelovende eerste resultaten

In de meest recente publicatie (oktober 2025) werden de resultaten beschreven bij 36 mensen die twee jaar waren behandeld met nexiguran ziclumeran (nex-z). Het is nog te vroeg om al iets te kunnen zeggen over het effect op de ziekte, maar de eerste resultaten lijken veelbelovend. Twee grote internationale fase 3 studies lopen: de MAGNITUDE studie met 1200 deelnemers (tot nu toe 650 ingesloten) met ATTR-amyloïdose en cardiomyopathie en de MAGNITUDE-2 studie met 50 deelnemers (tot nu toe 47 ingesloten) met ATTRv- amyloïdose en polyneuropathie. Op dit moment is de inclusie in beide studies tijdelijk stopgezet door de FDA (Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit) omdat bij één patiënt van de MAGNITUDE studie zeer ernstige leverfunctiestoornissen werden gezien en eerst duidelijk moet worden of dit wel of niet kan samenhangen met deze behandeling. Zoals al eerder opgemerkt gaat veiligheid boven alles en dat geldt zeker voor een middel dat blijvend veranderingen aan het DNA aanbrengt. Patiënten die met dit middel worden behandeld, worden daarom minimaal 15 jaar vervolgd, vooral om ook effecten op langere termijn op te kunnen sporen.

Kortom, spannende nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van ATTR-amyloïdose!