Hartfalen bij amyloïdose, hoe werkt dat?

Eind 2022 kondigde SAN aan dat er onderzoek zou komen naar de ontwikkeling van een model dat inzicht geeft in de factoren die invloed hebben op het falen van het hart bij amyloïdose-patiënten. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking tussen het UMC Utrecht en partners in China. Hierbij waren verschillende amyloïdose-specialisten betrokken, waaronder prof. dr. Monique Minnema, dr. Marish Oerlemans, prof. Jin en dr. Qiu.  

Vanuit het expertisecentrum UMC-Utrecht waren onder andere prof dr. Monique Minnema, hematoloog, en Dr. Marish Oerlemans, cardioloog, betrokken bij het onderzoek.     

1. Hoe is het idee voor dit onderzoek ontstaan? 

Cardiale amyloïdose wordt nog steeds onvoldoende herkend en gediagnosticeerd. Er bestaan nog geen experimentele modellen die de complexiteit en de klinische verschijningsvormen bij patiënten volledig weerspiegelen. Hoewel er belangrijke vooruitgang is geboekt op het gebied van diagnose en behandeling, begrijpen we nog steeds niet volledig hoe amyloïde-eiwitten rechtstreeks de hartcellen beïnvloeden. Dit motiveerde ons om betere ziektemodellen te ontwikkelen om de mechanismen van hartschade bij amyloïdose te bestuderen. Dit zou kunnen bijdragen aan een eerdere en nauwkeurigere diagnose en aan de ontwikkeling van nieuwe, op deze mechanismen gebaseerde behandelingen. 

2. Waarom heeft u ervoor gekozen om juist dit onderzoek te doen? 

Betrokkenheid van het hart is een van de belangrijkste oorzaken van een slechte prognose bij amyloïdose. De nog onvoldoende begrepen ophoping van amyloïd in het hart, in combinatie met de uitdagingen op het gebied van diagnose en behandeling, vormde voor mij de aanleiding om dit onderwerp te kiezen. Ik hoopte de oorzaken van de hartschade beter te begrijpen en daarvoor modellen te ontwikkelen die kunnen helpen bij diagnose en toekomstige behandelingen. 

3. Wat was de belangrijkste onderzoeksvraag of doelstelling? 

Het belangrijkste doel was om te onderzoeken hoe amyloïd-gerelateerde eiwitten (TTR, TTR-fibrillen en immunoglobuline-lichte ketens) verschillende typen hartcellen beïnvloeden en om voor de mens relevante 2D-, 3D- en diermodellen van amyloïde cardiomyopathie te ontwikkelen.

4. Hoe heeft u het onderzoek aangepakt? 

We gebruikten verschillende soorten hartcellen die we uit menselijke stamcellen hebben gemaakt, waaronder hartspiercellen, endotheelcellen en fibroblasten. Daarnaast gebruikten we kleine stukjes hartweefsel die in het laboratorium zijn opgebouwd (3D-hartweefsel) en speciaal aangepaste muismodellen. 

In het laboratorium brachten we deze modellen in contact met TTR-fibrillen of met lichte ketens die afkomstig waren van patiënten. Vervolgens onderzochten we wat er met de cellen gebeurde. We keken onder andere of de cellen bleven leven, of hun structuur veranderde, of de elektrische werking van de hartcellen werd beïnvloed en welke veranderingen er in de cellen op moleculair niveau optraden. 

Bij het onderzoek gebruikten we speciaal aangepaste TTR-muismodellen (WT en V30M). Deze muizen kunnen na verloop van tijd vanzelf TTR-ophopingen in het hart ontwikkelen. Ook kunnen zij veranderingen in de werking van het hart krijgen die lijken op wat we bij patiënten met ATTR-amyloïdose zien. 

We ontdekten daarnaast dat TTR-fibrillen hartspiercellen niet zomaar rechtstreeks beschadigen. Daarvoor lijkt het eiwit vitronectine, dat onderdeel is van de omgeving rond de cellen, een belangrijke rol te spelen. Vitronectine helpt de TTR-fibrillen aan het hartweefsel te hechten. Hierdoor kunnen ze de hartspiercellen beschadigen en de werking van de mitochondriën verstoren. De mitochondriën zijn de onderdelen van de cel die energie produceren. 

5. Wat waren de resultaten van het onderzoek en wat zijn de belangrijkste conclusies? 

In de laboratoriumonderzoeken met de 2D-modellen zagen we dat lichte ketens van patiënten en TTR-fibrillen verschillende soorten hartcellen op verschillende manieren kunnen beschadigen. Bij hartspiercellen zagen we veranderingen in de elektrische werking, de structuur en de stofwisseling van de cellen. Endotheelcellen en fibroblasten reageerden op een andere manier, onder andere door veranderingen die wijzen op stress en aanpassing van het weefsel. 

Daarnaast konden we met 3D-hartweefselmodellen de vorming van TTR-fibrillen nabootsen met behulp van amyloïdmateriaal van patiënten. Deze modellen vertoonden kenmerken die we ook bij de ziekte zien, zowel in een vroeg als in een later stadium. 

Ook de speciaal aangepaste muismodellen konden na verloop van tijd kenmerken van ATTR-cardiomyopathie ontwikkelen. Zo ontstonden TTR-afzettingen in het hart en veranderingen in de werking van het hart. Uit verder onderzoek bleek dat het eiwit vitronectine (VTN), dat deel uitmaakt van de omgeving rond de cellen, een belangrijke rol kan spelen bij de ophoping van TTR in het hart. Deze TTR-afzettingen gingen vervolgens samen met een verminderde werking van de mitochondriën in de hartspiercellen. Mitochondriën zijn de onderdelen van de cel die zorgen voor de energievoorziening. 

Onze resultaten laten zien dat hartschade bij amyloïdose waarschijnlijk niet alleen wordt veroorzaakt door de ophoping van amyloïd in het hart. Ook de directe schadelijke werking van amyloïd op cellen, veranderingen in het hartweefsel en een verminderde werking van de mitochondriën lijken een rol te spelen.

De ontwikkelde modellen kunnen daarom helpen om beter te begrijpen hoe amyloïdose het hart beschadigt. Ook kunnen ze in de toekomst worden gebruikt om nieuwe manieren van diagnose en mogelijke behandelingen te onderzoeken.

6. Welke uitdagingen of tegenslagen bent u tijdens het onderzoek tegengekomen? 

Een belangrijke uitdaging is dat amyloïdose een langzaam voortschrijdende en systemische ziekte is, terwijl laboratoriummodellen noodzakelijkerwijs vereenvoudigd zijn. Ook is de toegang tot materiaal afkomstig van patiënten, zoals amyloïde eiwitten en biopten, beperkt. Bovendien kan dit materiaal aanzienlijk verschillen tussen patiënten. Deze biologische variabiliteit maakt de interpretatie van experimenten complexer. 

7. Waren patiënten betrokken bij het onderzoek? Zo ja, op welke manier? 

Zeker. Lichte ketens afkomstig van patiënten werden gebruikt voor een deel van het onderzoek. Hierdoor konden we biologisch relevant materiaal onderzoeken dat rechtstreeks verband houdt met AL-amyloïdose. 

Daarnaast werden hartweefselbiopten van een patiënt met ATTR-amyloïdose gebruikt om TTR-amyloïdfibrillen te isoleren voor onze 3D-ziektemodellen. Hierdoor konden we materiaal afkomstig van patiënten in de experimentele systemen opnemen en de klinisch relevante kenmerken van de ziekte beter weerspiegelen. 

8. SAN heeft financiële steun verleend en daarmee geholpen dit onderzoek mogelijk te maken. Hoe zullen patiënten profiteren van dit onderzoek? Welke invloed kan het hebben op hun diagnostische of behandeltraject? 

Helaas verandert dit onderzoek de huidige behandeling niet direct. Het helpt ons echter wel beter te begrijpen waarom en hoe het hart beschadigd raakt en welke biologische processen mogelijk geschikt zijn als aangrijpingspunt voor diagnostiek of behandeling. 

Door cellulaire en moleculaire veranderingen te identificeren, kan dit onderzoek ook bijdragen aan de ontwikkeling van eerdere en nauwkeurigere diagnostische methoden, voordat er sprake is van vergevorderde hartschade. 

Daarnaast kunnen betere ziektemodellen onderzoekers helpen om nieuwe behandelstrategieën effectiever te evalueren en de meest veelbelovende benaderingen te selecteren voordat deze bij patiënten worden getest. 

9. Biedt dit onderzoek mogelijkheden voor verdere ontwikkeling of vervolgonderzoek? Zo ja, zijn er al concrete ideeën voor toekomstig onderzoek? 

Ja. Belangrijke vervolgstappen zijn onder meer het bestuderen van verschillen tussen individuele patiënten, het verder optimaliseren van geavanceerde 3D-ATTR-modellen en het onderzoeken van de rol van immuun- en ontstekingsreacties, enzovoort.

10. Kunt u iets vertellen over uw achtergrond en interesses en over wat u momenteel professioneel doet? 

Ik ben naar Nederland gekomen om de masteropleiding Biomedical Sciences aan de Universiteit van Amsterdam te volgen. Vervolgens heb ik mijn promotieonderzoek (PhD) aan het UMC Utrecht afgerond, waarbij ik me richtte op geavanceerde ziektemodellen van amyloïde cardiomyopathie. 

Momenteel werk ik als postdoctoraal onderzoeker bij Amsterdam UMC, waar ik onderzoek doe naar interacties tussen immuuncellen en de elektrische functie van het hart. Daarnaast heb ik een bredere interesse in atriale cardiomyopathie, hartritmestoornissen en translationeel cardiovasculair onderzoek. 

Buiten mijn werk lees ik graag, reis ik graag, breng ik graag tijd door in de natuur en ontdek ik graag verschillende keukens uit de hele wereld.

Hier vindt u het bericht op de site van UMC-Utrecht over de promotie van Dr. Jiabin Qin: 
Rebuilding a hard-to-spot heart disease in the lab - Research at UMC Utrecht 

Word en blijf donateur! 

Uw steun als donateur is van groot belang. Het aantal donateurs is sterk bepalend voor de invloed die we kunnen uitoefenen en de activiteiten die we kunnen doen voor de patiënten en hun naasten. Zo heeft Amyloïdose Nederland ook aan dit onderzoek financieel kunnen bijdragen.  

https://www.amyloidose.nl/steun-ons