Het begrip (lever-, nier-, hart- en stamcel)transplantatie werd vaak in één adem genoemd met amyloïdose, maar die ingrijpende behandeling lijkt nu minder vaak te worden toegepast dan een tijdje geleden. Welke rol speelt transplantatie eigenlijk bij amyloïdose en hoe is het zo gekomen? Bouke Hazenberg (gepensioneerd arts en voormalig hoofd van het Amyloïdose Expertisecentrum in Groningen) vertelt over transplantatie bij verschillende vormen van amyloïdose.
Falende organen vervangen
De geschiedenis van transplantatie is nog maar kort: pas in de tweede helft van de vorige eeuw lukte het om falende organen vervangen door een donororgaan. Belangrijke organen zoals nier, lever en hart van een donor konden pas worden overgeplaatst nadat er medicijnen beschikbaar kwamen waarmee de afweer van de ontvanger kon worden beteugeld. Hoewel het streven toch allereerst blijft om zieke organen te genezen, lukt dat soms niet waardoor transplantatie als enige mogelijkheid overblijft om de patiënt in leven te houden. Of, zoals bij nierfalen, is dialyse weliswaar levensreddend, maar zo zwaar voor de patiënt, dat niertransplantatie als een bevrijding wordt gezien. Hoewel transplantatie vaak een prachtige oplossing is - met alle mitsen en maren van operatie, kans op infectie, afstoting en opnieuw orgaanfalen - blijft medisch onderzoek erop gericht om te voorkomen dat transplantatie nodig is. Bovendien kan niet elk orgaan of weefsel getransplanteerd worden, zoals de hersenen en de zenuwen.
Niertransplantatie
Het begon eind vorige eeuw met niertransplantatie bij patiënten met AA-amyloïdose. Bij die ziekte zijn ernstig eiwitverlies via de nieren en verslechterde nierfunctie de oorzaken van volledig nierfalen. Niertransplantatie kan soms een effectieve oplossing zijn, waarbij de onderdrukking van de afstotingsreactie met medicijnen zelfs kan helpen om de oorzakelijke ontstekingsziekte (zoals reuma) rustiger te krijgen, met op zijn beurt weer een gunstig effect op de AA-amyloïdose. Toch blijft het streven om de ziekte vooral tijdig op te sporen en vervolgens zo effectief mogelijk te behandelen, om volledig nierfalen te voorkomen.
Levertransplantatie
Orgaanfalen is een belangrijke reden om te transplanteren. Toch speelt orgaanfalen geen rol bij de levertransplantatie voor patiënten met een erfelijke amyloïdose. Sterker nog, de lever van patiënten met een erfelijke amyloïdose is zelfs goed genoeg om als donorlever gebruikt te worden voor andere patiënten met ernstig leverfalen: de zogeheten domino-transplantatie.
In de jaren tachtig van de vorige eeuw werd duidelijk dat bij veel patiënten met een familiaire amyloïd polyneuropathie (FAP) en die met een familiaire amyloïd cardiomyopathie (FAC) mutaties van het eiwit transthyretine (TTR) een oorzakelijke rol speelden. Omdat 99% van het TTR geproduceerd wordt door de lever ontstond de gedachte dat vervanging van de lever bij die patiënten door een lever van iemand zonder TTR-mutatie wel eens de ziekte tot stilstand zou kunnen brengen. Eerst leek het ook zo te wezen, de ziekte nam de eerste jaren niet duidelijk toe. Begin jaren negentig van de vorige eeuw brak het tijdperk van de levertransplantatie bij ATTR-amyloïdose aan en dat zou ongeveer 20 jaar duren.
Wereldwijd ondergingen duizenden patiënten deze behandeling. Gaandeweg bleek bij een aantal minder frequente mutaties weliswaar het gemuteerde TTR niet meer te stapelen, maar in plaats daarvan stapelde het normale, niet gemuteerde (wild-type) TTR bovenop het al aanwezige ATTR-amyloïd. En dat bleek vooral voor het hart te gelden. Wanneer je daarnaast in ogenschouw nam dat het een extreem zware operatie betrof die uren duurde waarna de patiënt een dubbelrol kreeg van zowel amyloïdosepatiënt als levertransplantatiepatiënt (met extra medicatie, kans op infecties en mogelijk leverfalen door orgaanafstoting), was dat wel een erg hoge prijs die patiënten betaalden voor matige verbetering van hun ziekte. Het waren moedige mensen die deze zware beslissing durfden te nemen: een goede lever, die slechts een klein foutje maakte bij één eiwit, via een zware en langdurige operatie inruilen voor een lever van een onbekende donor, die afgestoten kon worden en waarbij het risico op infecties verhoogd was! Voor de hele groep gold gelukkig wel dat de gemiddelde overleving globaal verdubbelde: van circa 10 naar 20 jaar. Maar dat werkte niet voor iedere mutatie even sterk en bleek wat ongunstiger uit te vallen voor ouderen en voor mannen.
Eiwit stabiliseren
Het was daarom prachtig dat begin deze eeuw de eerste berichten kwamen van wetenschappers zoals de Amerikaanse chemicus Jeff Kelly, dat het mogelijk leek om het TTR-eiwit te stabiliseren. Daarmee zou worden voorkomen dat het uiteen viel om zich vervolgens te stapelen als amyloïd. Diflunisal en tafamidis kregen zo hun plaats bij de behandeling, gevolgd door de TTR-silencers patisiran en inotersen (middelen die de bloedspiegel van gemuteerd en normaal TTR zeer diep laten dalen door het vrijwel stoppen van de aanmaak ervan in de lever). Behandeling met medicamenten kreeg hiermee de afgelopen tien jaar een rol bij ATTR-amyloïdose. Na een aarzelend begin werd die rol al snel de hoofdrol. De praktijk van levertransplantatie stopte daardoor nogal abrupt. Hoewel de resultaten van de medicatie onmiskenbaar gunstig zijn, kan het effect nog maar over de afgelopen tien jaar worden beoordeeld, terwijl de effecten van levertransplantatie over meer dan twintig jaar bekend zijn. Toch ligt het niet in de lijn der verwachting dat de medicatie zijn hoofdrol weer zal kwijtraken. Het relatieve gemak van medicatie en het ontbreken van de grote risico’s en nadelen van levertransplantatie in combinatie met de hoge verwachtingen op lange termijn stemmen ronduit optimistisch.
Beenmergtransplantatie
Stamceltransplantatie is voor veel patienten met AL-amyloidose een levensreddende behandeling geweest. Een zwaar traject, maar vaak met langdurig gunstige resultaten.
Beenmergtransplantatie was in de jaren zeventig en tachtig van de vorige eeuw een zeer risicovolle behandeling die soms als uiterste redmiddel werd gebruikt bij dodelijke ziekten zoals leukemie. Beenmerg werd daarbij met cytostatische, dat wil zeggen celdeling remmende, middelen behandeld zodat het eigen beenmerg zo goed als verdween. Vervolgens werd het beenmerg van een donor via de bloedbaan toegediend, dat de kans kreeg om binnen weken de rol van het oude beenmerg over te nemen. Als het volgens plan ging, verdween de leukemie door de cytostatische behandeling en kon het normale beenmerg van de donor gezond uitrijpen. Bij multipel myeloom bleek een verbetering mogelijk. Na het geven van bepaalde medicijnen waren er zogeheten stamcellen uit het beenmerg in verhoogde concentraties in het bloed te vinden. Stamcellen kunnen uitgroeien tot alle bloedcellen die het beenmerg bevolken. Deze gezonde stamcellen van de patiënt zelf werden ingevroren, en op een later moment ontdooid en teruggegeven aan dezelfde patiënt. Na het oogsten van voldoende stamcellen kreeg de patiënt een zware cytostatische behandeling die het beenmerg, inclusief de oorzakelijke plasmacellen, niet overleefde. Na het teruggeven van de eigen ontdooide stamcellen kon het beenmerg binnen enkele weken uitgroeien zonder de afwijkende plasmacellen. Deze procedure heet weliswaar autologe (afkomstig van de patiënt zelf) stamceltransplantatie, maar die naam klopt niet. Het is eigenlijk geen transplantatie, meer een 'beenmergredding' met bewaarde, eigen stamcellen.
Toepassing bij AL-amyloïdose
In de jaren negentig werd de autologe stamceltransplantatie (ASCT) geleidelijk toegepast bij mensen met AL-amyloïdose. Het duurde even om precies te bepalen wie hiervoor het beste in aanmerking kwam. Wanneer de behandeling goed aansloeg waren de resultaten zeer bemoedigend. De verkeerde, klonale plasmacellen verminderden in het beenmerg en de spiegels van de, amyloïd veroorzakende, immunoglobuline vrije lichte ketens normaliseerden bijna of geheel. Langdurige verbeteringen, vaak jarenlang, kwamen veel voor.
Terwijl bij mensen met multipel myeloom de sterfte na de stamceltransplantatie tot enkele procenten beperkt bleef, liep dit bij AL-amyloïdose in de tientallen procenten. Vooral de aangetaste vitale organen en weefsels zoals hart, lever, nieren en zenuwen, veroorzaakten deze sterfte Met name het hart of een combinatie van vitale organen verhoogden het sterfterisico aanzienlijk.
Na enkele jaren was de selectie (van mensen met de beste vooruitzichten) inmiddels zodanig verbeterd dat het sterfterisico daalde naar 10-15%. Vanwege de mogelijk jarenlange verbetering werd dit risico toen acceptabel geacht voor een dodelijke aandoening waarvoor geen betere behandeling beschikbaar was. Inmiddels is, door nog betere selectie, het risico verder teruggebracht tot onder de 5% in gespecialiseerde centra.
Immuuntherapie
Begin van deze eeuw begon het beeld te schuiven. Waar voorheen jarenlang slechts dezelfde middelen voor multipel myeloom beschikbaar waren, werden er nieuwe medicijnen ontwikkeld met een ander werkingsmechanisme Ze waren effectief en leken aanvullend te werken op de bekende medicijnen. Er kwamen immuun modulerende middelen (IMiD’s) zoals thalidomide (met latere, verwante medicijnen als lenalidomide en pomalidomide), proteasoom-remmers als bortezomib (en latere verwante middelen) en antilichamen tegen plasmacellen, zoals daratumumab. Deze nieuwe medicijnen hadden zeer goede resultaten. Hoewel het precieze werkingsmechanisme van IMiD’s niet bekend is, lijken ze de interactie met de directe leefomgeving te storen. Door de proteasoom-remmers vergiftigen de plasmacellen zich vermoedelijk zelf met de lichte ketens die ze maken. De antilichamen tegen plasmacellen helpen de afweer om plasmacellen op te ruimen. Zo werd het mogelijk om zonder stamceltransplantatie goede effecten op de achterliggende plasmacelkloon in het beenmerg te bewerkstelligen Dat resulteerde in een spectaculaire daling van de oorzakelijke lichte ketenspiegels in het bloed. En er zijn andere nieuwe middelen in de pijplijn met weer andere werkingsmechanismen. Ook het gecombineerde effect van de nieuwe middelen blijft onderwerp van studies.
Effectieve behandeling
Toch is ook nu stamceltransplantatie in veler ogen nog steeds de meest effectieve behandeling met langdurig resultaat, waarbij het loont om de patiënten goed te selecteren en te laten behandelen door ervaren mensen in centra met veel expertise, opdat het sterfterisico van stamceltransplantatie onder de 5% blijft, en de behandeling wordt ingebed in een totaalplan. Een goed plan voor follow-up is essentieel omdat de plasmacelkloon zelden volledig verdwijnt, maar vooral flink onderdrukt wordt en in de loop van de tijd geleidelijk weer actief kan worden. Ondanks de spectaculaire verbetering van de overleving die in de afgelopen tientallen jaren bereikt is, zijn we daarom nog niet waar we willen wezen en blijft het beoogde doel bij AL-amyloïdose het definitief laten verdwijnen van de achterliggende plasmacelkloon. De lichte keten, die de amyloïdose veroorzaakt en onderhoudt, moet totaal uit het bloed verdwijnen. Pas als dat bij alle patiënten is bereikt, kunnen we spreken van genezing van de achterliggende kwaal en daarmee van AL-amyloïdose.
Orgaanfalen
Tot slot nog hart-, nier- en levertransplantatie bij orgaanfalen. Zoals bij veel andere aandoeningen waarbij orgaanfalen een rol speelt, kan ook voor een patiënt met amyloïdose het moment komen dat transplantatie van een falend orgaan wordt overwogen. In principe gelden dezelfde overwegingen als bij andere ziekten, met twee punten van aandacht.
- In de eerste plaats moet gekeken worden of ziekteverschijnselen in andere organen niet de risico’s van de ingreep vergroten. Amyloïdose is per slot van rekening een systeemziekte die niet beperkt blijft tot het aangedane orgaan.
- In de tweede plaats moet er een behandeling zijn geweest of gestart die ervoor zorgt dat de amyloïdose in de toekomst (vrijwel) tot stilstand komt, zodat op korte termijn niet opnieuw stapeling van amyloïd in het donororgaan plaats vindt.
Conclusies
- Levertransplantatie heeft bij ATTRv-amyloïdose een tijdlang verbetering gebracht in het beloop van de ziekte, waarbij moedige mensen hun situatie onder ogen zagen en dit avontuur aangingen. Met de nieuwe middelen, stabilisatoren en gene-silencers, is een nieuwe tijd aangebroken waarin de amyloïdose mogelijk zelfs tot stilstand komt, tegen een veel lagere fysieke, psychische en emotionele belasting. Dat geldt voor de erfelijke ATTRv-amyloïdose, en voor verworven ATTRwt– amyloïdose.
- Omdat de hersenen en het ruggenmerg in een afzonderlijk compartiment zitten waarin bij ATTRv-amyloïdose ook amyloïd gevormd kan worden, blijft op lange termijn het centrale zenuwstelsel een punt van aandacht en zorg. Pas op lange termijn kan een volledig oordeel worden gevormd over het uiteindelijke effect van de nieuwe middelen.
- Stamceltransplantatie is bij AL-amyloïdose nog steeds de best mogelijke behandeloptie voor de lange termijn, maar dan moeten de risico’s van de behandeling wel laag ingeschat worden. Is het risico van transplantatie hoog, dan zijn er tegenwoordig gelukkig veel medicamenten om een effectieve behandeling te starten.
- Het grote probleem is nog de grote groep patiënten die al bij diagnose ernstig hartfalen hebben. Bij hen ontbreekt simpelweg de tijd om de oorzakelijke lichte keten tot verdwijning te brengen. Of hun conditie is te slecht om effectieve medicatie te verdragen. Hopelijk komen er medicijnen die de aangroei van nieuw amyloïd acuut kunnen stoppen en die door deze groep goed worden verdragen. En wellicht komen er ook middelen die vervolgens het al aanwezige amyloïd kunnen afbreken.
Er is, kortom, in de afgelopen decennia veel verbeterd bij de behandeling van amyloïdose, maar er blijft nog veel te wensen over voordat voor iedereen met deze ziekte een veilige en bevredigende situatie is bereikt.